La protéine b-amyloïde (Ab) est considérée comme une cible thérapeutique majeure dans la maladie d’Alzheimer. Les approches thérapeutiques, actuellement en développement, ont pour objectif de réduire son accumulation dans le parenchyme cérébral. Cependant, les succès mitigés des anticorps ou des vaccins anti-Ab incitent à explorer d’autres voies. Trois publications ouvrent de nouvelles perspectives.
- Le fragment N-terminal de l’APP (Amyloid Precursor Protein, précurseur de l’Ab) pourrait contribuer à la dégénérescence neuronale. En effet, lorsque les neurones sont privés des facteurs trophiques, tels que le NGF (Nerve growth factor) ou le BDNF (Brain-derived neurotrophic factor), il y a clivage de l’APP et libération de Ab et du fragment N-APP. Ce fragment N-APP interagit ensuite avec le récepteur DR6 (Death receptor 6, ou TNFRSF21) et active la caspase 6 induisant la mort cellulaire. Bloquer cette voie est selon les auteurs une approche thérapeutique à considérer (1).
- Allant dans la même direction, une autre équipe a montré l’effet protecteur de l’administration de BDNF sur des models animaux de maladie d’Alzheimer (2).
- Enfin, l’identification d’un récepteur (GPR3) comme régulateur de la production de g-secretase, enzyme impliquée dans le clivage de l’APP en Ab et N-APP, laisse entrevoir également de possibles actions pharmacologiques (3).
- APP binds DR6 to trigger axon pruning and neuron death via distinct caspases. Nature. 2009 Feb 19;457(7232):981-9.
- Neuroprotective effects of brain-derived neurotrophic factor in rodent and primate models of Alzheimer's disease. Nat Med. 2009 Mar;15(3):331-7.
- The orphan G protein-coupled receptor 3 modulates amyloid-beta peptide generation in neurons. Science. 2009 Feb 13;323(5916):946-51.
Mots-clés : Maladie d'Alzheimer, Pharmacologie
Commentaires
Alzheimer's disease. BMJ. 2009 Feb 5;338:467-471
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